诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“小可爱”撑起5000亿市场，“风口”还是“疯口”？******
文/赵斌
随着中国经济发展，社会对宠物需求陡增。
资本对5000亿量级的宠物市场蠢蠢欲动。有的已经开始重资布局，地方政府也纷纷上马宠物产业园。山东等地正在建设和预筹建的宠物产业园崭露头角。宠物行业来到了风口之上，还是走向同质化甚至恶性竞争的“疯口”？
5000亿尚未触到天花板
据艾媒咨询《2021年上半年中国宠物经济产业发展现状与市场调研分析报告》显示，2020年中国宠物市场规模为2953亿元，同比增长33.5%；预计到2023年，中国宠物行业市场规模将达到5928亿元。业内人士称，中国宠物产业市场体量在2022年可能已经达到5000亿级，且从发展趋势看，离“天花板”还有一定空间。如果宠物产业成功打造出强势国际化品牌，未来几年很可能形成万亿级市场。
京东发布的《2022年中国宠物行业趋势洞察白皮书》显示，2021年我国养宠家庭已达到9147万户，预计2022年将超1亿户。
2022年“双11”期间，京东京造的宠物生活销售额同比增长319%。宠物产业链快速发展：从上游的宠物养殖和贩卖，到中游的宠粮、宠物零食、宠物用品，再到下游的宠物医疗、宠物美容，上中下游迎来千亿级蓝海市场新赛点。
中国畜牧业协会宠物产业分会会长刘朗在接受中新社国是直通车采访时认为，自2015年，资本开始进入宠物行业，行业也迎来新的变化。
资本掀起行业巨变
2015年，高瓴资本进入了宠物医疗行业。2019年，高瓴资本把旗下包括云宠、安安、宠福鑫等众多合作伙伴在内的700多家线下宠物医院，联合瑞鹏旗下近500家宠物医院品牌整合起来，组成了超1000家的宠物医疗连锁机构。
同时，支付宝等众多互联网巨头也挤入宠物医疗行业。2020年支付宝曾联合大地保险和众安保险推出了宠物保险。
刘朗认为，宠物行业发展已经走进“深水区”。兽医人才短缺，从宠物品种培育到专用食品、用品的标准规范缺失，产业链各环节之间存在难以形成有效衔接配合的情况，面对行业的一些不确定性，更多资本方还在持观望态度。
例如：宠物销售方如果不能尽职做好喂养辅导，出了问题往往是宠物食品“背锅”，同时也会给宠物防疫、医疗端带来麻烦。
以猫粮为主的山东凯锐思动物营养有限公司总经理朱长林在接受中新社国是直通车采访时认为，即便是同一宠物品类，不同的品种、地域、气候，宠粮的选择以及喂养方式都会直接影响到宠物的健康和生命。可以保证宠粮的品质，但是难以把控用户的喂养过程。虽然目前通过宠物医学专家参与到售前服务和售后指导过程中解决问题，依然期待官方的权威责任认定机构和机制来界定宠物出现问题后的责任。
有的宠物在食用完全符合国家现行标准规范的宠粮后出现健康问题甚至死亡后，在没有合法认定前提下，就有一些网络水军利用电商评论区和社交平台恶意扩大事端、攻击品牌，以谋求非法利益。甚至有些所谓的“大V”在没有法定检测规则、流程等依据前提下，私自出测评报告，通过虚假高评有利益关系的品牌、恶意低评同类竞品的方式，参与到行业恶性竞争中。
朱长林认为，中国宠物行业目前强势、优质品牌不足。即便是行业头部企业也存在依赖出口、品牌价值与附加值较低的问题。国内品牌很多关注眼前的引流与销量，从产品到运营模式同质化严重，中低端产品产能过剩。这在一定程度上催生了个别品牌之间以雇佣水军攻击竞品等方式的恶意竞争，给整个行业以及消费者带来困扰。
刘朗认为，随着资本逐渐涌入宠物行业，会有很多跟风的投机者上马一批投资相对较少、技术门槛低的同质化项目，这势必造成行业内竞争更加激烈。一些跟风入局的企业必然在竞争中被淘汰，成为行业向高质量发展的垫脚石。
山东16地市近半设立宠物产业园？
据企查查数据，我国现存宠物相关企业202.0万家。2022年上半年，我国新增宠物相关企业45.5万家，同比增加39.0%。近十年，我国宠物相关企业注册量逐年增加，且增速走高。
其中，海南省现存26.4万家宠物相关企业，领跑全国；其次是江西、福建两省，分别有宠物相关企业23.34万家、23.30万家，位列前三。此后依次为广东、浙江、山东等地。
山东宠物企业数量虽然排名并不靠前，但宠物上市公司数量最多，更占据着宠物粮生产的半壁江山。据不完全统计，山东省的宠物产业园数量最多，并且在省内还有多地争相效仿、正在筹划复制产业园项目落地。
山东省目前比较成功的宠物产业园有烟台宠物产业园、聊城萌宠小镇、沂南宠物产业园；济南市平阴县、淄博市沂源县、泰安市东平县以及滨州等地正在筹建宠物产业园。山东下辖16个地级市，近半建设宠物产业园。
另外，浙江平阳、河北南和、河南漯河、江苏泰州、上海东方美谷等多个宠物产业园或聚集区已经建立。
朱长林认为，宠物行业市场体量的上升趋势明显，但不会长期保持高速增长，养宠消费者数量增加有限，目前基本处于稳定的状态。
以宠物粮为例，目前已经出现产能过剩。近期有30多家宠物粮生产项目新上线，开工率不到20%，总产能两倍于目前市场需求。当前很多新上的宠物产业项目不够聚焦、专业化不够、同质化严重。
刘朗表示，先建园后招商的模式很有可能导致产业园空置。作为行业协会也在为宠物产业园区及行业高质量发展积极努力。
朱长林认为，如果新建宠物产业园锚定一个规模化企业，然后进行上下游延伸，吸引产业链上的企业、项目入驻的形式成功率会较高。仅靠优惠政策、提供场地等传统方式招商很难有号召力。
中国宠物市场极具活力，但同质化严重的简单模仿复制、盲目入局，不仅会造成资源浪费，还将加剧产能过剩和恶性竞争。
在完善法律法规、细化行业标准和形成产业链各环节高效衔接同时，强化市场引导、善用资本、注重科技创新，才能实现行业高质量发展及形成中国具有国际竞争力的自有强势品牌。
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